Nous avons précédemment montré la fiabilité du marqueur CD158k/KIR3DL2 pour l’identification et la caractérisation des cellules de Sézary (CS), et avons ainsi mis en évidence une hétérogénéité inattendue de ces cellules.

Quarante-sept échantillons sanguins de patients atteints de syndrome de Sézary (SS), ainsi que 16 biopsies cutanées prélevées le même jour ont été analysés en cytométrie en flux pour l’expression de marqueurs de maturation (CD45RA, CCR7, CD27, CD95) et de lymphocytes T résidents mémoires (TRM : CD69, CD103). La concordance entre les lymphocytes T CD158k⁺ et le clone Vβ connu du TCR a été vérifiée lorsque l’anticorps était disponible. Le transcriptome de 3 patients a été réalisé sur CS sanguines triées de divers phénotypes, en parallèle de populations T CD4⁺ de 3 donneurs sains (DS), sur puces Affymetrix HTA 2.0.

Quarante-trois pour cent des échantillons sanguins présentaient une hétérogénéité des types naïfs/mémoires de CS, avec 15 % de phénotypes TSCM (stem cell memory), précédemment décrits chez le sujet sain comme doués de fortes capacités d’auto-renouvellement et de différenciation, et impliqués comme réservoir tumoral dans le lymphome T de l’adulte (ATL). Dans la peau, les CS présentaient des profils de maturation plus avancés, exclusivement mémoires, avec des marqueurs de TRM. Afin de relier ces phénotypes à un réel profil de T naïf/mémoire, une étude transcriptomique a été réalisée après tri de différents types de CS circulants naïf/TSCM/mémoire, en parallèle des sous-populations correspondantes chez des DS. Les résultats de 3 patients, après élimination des gènes impliqués dans les voies d’activation oncogénique, ont mis en évidence une signature transcriptomique naïve/mémoire proche des sous-types T CD4⁺ connus : un patient présentait des CS comparables aux TSCM de DS ; un deuxième proche de centrales mémoires (TCM) ; un troisième présentait une hétérogénéité intra-clonale, avec des CS CD45RA⁺CD95⁻ proches de TSCM, et CD45RA⁻CD95⁻ proches de TCM. En revanche, ces CS différaient de leurs homologues naïfs/mémoires des DS par des expressions anormales de transcrits impliqués dans la réponse aux cytokines et dans la différenciation lymphocytaire T.

Nos résultats confirment l’hétérogénéité intra- et inter-individuelle des CS en termes de phénotypes et de profils de maturation. Chez un même patient les phénotypes des CS cutanées présentaient des caractéristiques plus matures que les CS circulantes. Ces phénotypes ont pu être reliés dans le sang chez 3 patients, aux profils transcriptomiques naïfs/mémoires établis chez les sujets sains, notamment TSCM, remettant en cause le dogme selon lequel les CS seraient exclusivement de type TCM.

Ces données contribuent à une meilleure compréhension de l’origine et de l’évolution des CS au cours du SS, ainsi que des interactions entre les compartiments sanguins et cutanés, et pourraient permettre de définir des cibles cellulaires pertinentes pour les immunothérapies du futur.